Co nowego w arytmologii?

Liczne wyniki badań zrodziły pytania o bezpieczeństwo stosowania dronedaronu i kilku nowych metod ablacji w leczeniu migotania przedsionków. Nowe publikacje dotyczące nagłego zgonu sercowego u pacjentów z zespołem Wolffa- Parkinsona- White'a przybliżyły nas do lepszego zrozumienia tego problemu i świeżego spojrzenia na to zagadnienie. Podobnie w naukach genetycznych posunęliśmy się do przodu opisując zastosowania terapii genowej w leczeniu arytmii oraz zidentyfikowaliśmy determinanty genowe odpowiedzialne za zróżnicowany obraz i objawy zaburzeń rytmu serca. W ubiegłym roku toczyliśmy również dyskusje na temat nowych elektrod stymulatorów, zdalnego minitoringu rytmu serca i jego potencjalnych zastosowań oraz zastosowania stymulatorów serca w leczeniu omdleń wazowagalnych.

Migotanie przedsionków

Chociaż warfaryna zajmuje stabilne miejsce w terapii przeciwkrzepliwej u pacjentów z migotaniem przedsionków, to trudności w dobraniu właściwej dawki, monitorowaniu stężenia, ograniczenia dietetyczne oraz opóźniony efekt działania spowodowały potrzebę poszukiwania nowych leków antykoagulacyjnych. Kilka takich leków poddano w ubiegłym roku weryfikacji w dużych badaniach klinicznych. Dabigatran, bezpośredni inhibitor trombiny, jako pierwszy został dopuszczony przez FDA w prewencji udaru w niezastawkowym AF dzięki wynikom badania RE-LY porównującym jego działanie z warfaryną. Rivaroxaban z kolei (bezpośredni inhibitor czynnika Xa) przebadany szeroko został w badaniu ROCKET- AF, które również porównywało jego działanie z warfaryną.

Trzecim lekiem przebadanym w ostatnim roku był apixaban będący również bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa (podobnie jak rivaroxaban) o nieco innych właściwościach farmakodynamicznych niż jego poprzednik. Ten lek poddano ocenie w dużym badaniu klinicznym kryjącym się pod akronimem ARISTOTLE. Wszystkie powyższe badania kliniczne zostały zaplanowane z należytą starannością i włączono w nie kilkunastotysięczne ilości pacjentów. Wyniki tych badań wykraczają znacznie ponad to opracowanie, jednak należy poświęcić im słowo komentarza.

Oba inhibitory czynnika Xa (rivaroxaban i apixaban) wydają się być obiecującą alternatywą dla warfaryny w zapobieganiu epizodom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów ryzyka z AF. Pewne podobieństwa i różnice warto podkreślić. Najważniejsze podobieństwa tych leków są tożsame z dabigatranem: osiągają skuteczność, co najmniej tak dobrą jak warfaryna bez potrzeby monitorowania czy częstej modyfikacji dawki. W związku z tym, że wszystkie nowe leki bezpośrednio blokują czynniki formujące skrzep, bardziej niż samą syntezę tych czynników, nie istnieją żadne ograniczenia dietetyczne, a czas do osiągnięcia maksymalnego efektu przeciwkrzepliwego jak i jego spadku są raczej stałe. W dodatku, każdy z tych trzech leków (dabigatran, rivaroxaban, i apixiaban) jest powiązany ze znacznym zmniejszeniem ryzyka krwotoku węwnątrzczaszkowego- to powikłanie, i co za tym idzie udar krwotoczny, należą do głównych obaw podczas stosowania terapii warfaryną.

Tak dabigatran jak i rivaroxaban zwiększają ryzyko krwawienia z układu pokarmowego w porównaniu z warfaryną. Wreszcie, chociaż tylko apixaban wykazał statystycznie istotną redukcję ryzyka zgonu w porównaniu z warfaryną, to trzeba zaznaczyć, że właściwie wszystkie nowe antykoagulanty wykazały porównywalne ryzyko zgonu, jak to związane ze stosowaniem warfaryny. Eksperci podkreślają jednak, że cały czas nie istnieje specyficzne antidotum dla nowych leków przeciwkrzepliwych, które potrafiłoby szybko znieść efekt przeciwkrzepliwy, jak ma to miejsce w antagonistach witaminy K. Toczące się jednak badania nad tym problemem mogą w najbliższych latach przynieść rozwiązanie i tego problemu. Z ciekawością możemy oczekiwać w najbliższych latach rozwoju nowych antykoagulantów licząc na dobrą dokumentację działań tych leków i obniżenie ich ceny i poprawę szerokiej dostępności dla pacjentów.

Zespół Wolffa-Parkinsona- White?a

Jeśli chodzi o badania nad zespołem WPW, to należy wspomnieć o dwóch ważnych publikacjach, traktujących o ryzyku złośliwych i groźnych dla życia arytmii występujących u pacjentów z tą chorobą. Chociaż dodatkowa droga przewodzenia może być odpowiedzialna za epizody częstoskurczów nadkomorowych w związku z istniejącym AVRT, kombinacja rozchodzenia się fal migotania przedsionków oraz wstecznego przewodnictwa może doprowadzić do bardzo niebezpiecznych rytmów serca przewodzonych z przedsionków do komór i mogących stanowić stan zagrożenia życia.

Generalnie, uważa się że objawowi pacjenci z WPW powinni być poddani badaniu elektrofizjologicznemu i mieć wykonaną (w miarę możliwości) ablację. W ubiegłym roku Pappone i wsp. opisali 379 pacjentów z WPW z indukowalnym AVRT, którzy przeszli badanie elektrofizjologiczne, ale nie mieli wykonanej ablacji przez średnio 3,6 roku. Pacjenci z ciężkimi objawami byli to częściej mężczyźni, mający krótką drogę dodatkową z efektywną refrakcją podczas EPS, częściej wykazywali cechy AVRT, które wywoływało migotanie przedsionków w badaniu EPS. Częściej też obserwowano u nich więcej niż 1 drogę dodatkową.

W szerokich analizach wykazano, że tylko krótka droga dodatkowa z efektywnym czasem refrakcji oraz AVRT wyzwalający AF są niezależnymi czynnikami ryzyka złośliwych arytmii komorowych. Chociaż 8% pacjentów miało takie objawy, włączając w to tylko 4 z zatrzymaniem krążenia, warto podkreślić, że te zjawiska rejestrowane były tylko podczas 4 letniej obserwacji, zatem ryzyko życiowe może być odpowiednio wyższe.

Arytmie komorowe

Kim i wsp. przebadali w swojej publikacji przypadki zatrzymania krążenia, które wystąpiły podczas biegu lub w ciągu godziny po ukończeniu maratonu lub pół maratonu w latach 2000 i 2010. Badanie to kryjące się pod akronimem RACER (Race Associated Cardiac Arrest Event Registry) zdefiniowało zatrzymanie akcji serca jako stan nieświadomości lub nieobecność spontanicznego oddechu i pulsu udokumentowane przez lekarza. Osoby, które przeżyły zatrzymanie krążenia zostały zdefiniowane jako skutecznie zresuscytowane i wypisane ze szpitala. Badacze przeszukali dane z internetu, informacje prasowe oraz dane ze szpitali i uzupełnili je odpowiednimi kwestionariuszami i ankietami.
59 zatrzymań akcji serca stwierdzono pośród 10.9 miliona zarejestrowanych uczestników biegów długodystansowaych (z 40 maratonów i 19 pół maratonów), co daje ogólną zapadalność na poziomie 1 na 184.000 uczestników.

Przypadki śmierci u tych pacjentów, u których nie stwierdzono przerostu mięśniówki serca obejmowały hiponatremię, hipertermię, arytmogenną kardiomiopatię prawokomorową lub brak uchwytnej przyczyny. Wśród pacjentów, którzy przeżyli NZK najczęstszą przyczyną zatrzymania akcji serca była choroba wieńcowa (5 z 8). Warto zauważyć, że żaden z biegaczy z poważną chorobą wieńcową nie miał dowodu w badaniu angiograficznym na oderwanie się płytki miażdżycowej lub skrzepu, co sugeruje przejściowe niedokrwienie o innej etiologii. W szerokiej analizie statystycznej wykazano, że pewnymi i niezależnymi czynnikami ryzyka NZK u biegaczy jest wcześniej istniejące migotanie komór lub tachykardia.

Zespoły genetyczne

Zespół długiego QT (LQTS) jest najczęstszym arytmicznym zespołem genetycznym, a mutacje LQT1 (powstające w wyniku mutacji w genie KCNQ1) występują u ponad 50% genotypowanych pacjentów. Rejestr LQT z University of Rochester zapewnia coraz to nowe dane pozwalające na przełożenie genotypów na fenotypy u pacjentów w LQTS.

W badaniu Goldberga i wsp. około 25% pacjentów z grup ryzyka miało prawidłowy skorygowany QT (QTc) Skumulowane ryzyko nagłego zatrzymania krążenia czy nagłego zgonu sercowego przed 40rż w grupie badanej wynosił 4%, co jest wynikiem znacznie wyższym niż u nie dotkniętych chorobą osób (0.4%) ale niższy niż u osób z wydłużonym QTc (15%).Pacjenci z mutacją LQT1 i LQT3 w genie kodującym białko błonowe mają przeszło 6-krotnie zwiększone ryzyko zdarzeń zagrażających życiu niż populacja ogólna (9% od narodzin do 40rż). Publikacja ta pokazuje ważną, praktyczną informację dotyczącą postępowania z pacjentami z zespołem LQTS, ale z prawidłowym QTc. Agresywna terapia jest potrzebna u pacjentów z grup wysokiego ryzyka mających zmiany w kanałach błonowych typu LQT1 i LQT3, podczas gdy pacjenci z grup bardzo niskiego ryzyka tj. LQT2 i mutacje typu missense (dla nie- przezbłonowych fragmentów białek LQT1 i LQT3) wymagają tylko generalnych zaleceń jak unikanie leków wydłużających odcinek QT i zaburzeń elektrolitowych.

Wszczepialne kardiowertery i stymulatory

W kwietniu 2012, po publikacji wyników badania IDE (Investigational Device Exemption) obejmującego 330 pacjentów, panel FDA ustalił, że przedstawione dane demonstrują efektywność i bezpieczeństwo S-ICD. Podczas, gdy wstępne dane są obiecujące i entuzjastycznie przyjęte przez badaczy, pojawia się też pewna liczba obaw wynikających z nowej technologii. Brak terapii umiarawiającej typu anty-tachykardia może skutkować wyładowaniami dla wszystkich wykrytych przez urządzenie tachykardii komorowych oraz epizodów migotania komór. Nie ma do tej pory opublikowanych danych dotyczących stopnia dyskomfortu pacjentów doświadczających wyładowań na poziomie 85J w porównaniu z wyładowaniami 35J. Co ważniejsze, została zarejestrowana wyższa śmiertelność wśród pacjentów u których dochodziło do wyładowań z S-ICD.

W związku z dużą odległością pomiędzy elektrodami typu sensing i ich podskórna lokalizacja, a co za tym idzie oversensing szumów zewnętrznych stanowi potencjalnie największy problem. Podskórne elektrody oraz patch'e używane do systemu przezżylnego są potencjalnie łatwe do złamania i często migrują. Właściwe umieszczenie 8cm elektrody typu coil okazało się krytyczne dla właściwego efekty defibrylacji. Z czasem, częstość powikłań związanych z elektrodami w S-ICD może nie być niższa niż w dostępie przezżylnym, zwłaszcza u aktywnych fizycznie młodych pacjentów. Można się sprzeczać, czy repozycja elektrod podskórnych jest łatwiejsza i mniej ryzykowna niż ekstrakcja elektrody przezżylnej, jednak nadal nie ma konsensusu w tej sprawie. Jak w każdej nowej terapii, dłuższy okres obserwacji jest potrzebny, by wysnuć właściwe i wartościowe wnioski co do możliwości S-ICD. Do czasu, gdy pojawi się więcej danych dotyczących S-ICD, terapia ta powinna być rozważona jedynie u tych pacjentów z ograniczonym dostępem naczyniowym dla elektrod przezżylnych oraz dla tych, u których brak stymulacji typu anty-tachykardia jest akceptowalny.

Zdalny monitoring rytmu serca

Badanie ASSERT oceniało związek pomiędzy subkliniczym migotaniem przedsionków wykrywanym przez wszczepialne urządzenia a udarem. Badanie objęło 2,451 nowych wszczepień dwukomorowych stymulatorów oraz ICD u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz powyżej 65 roku życia przez ponad 2,5 roku. Pacjenci z wywiadem migotania przedsionków lub trzepotania trwającego dłużej niż 5 minut zostali wykluczeni z badania. Podczas pierwszych 3 miesięcy obserwacji, co najmniej 1 tachyarytmia przedsionkowa, została zaobserwowana u 261 pacjentów (10.1%). W pozostałym czasie obserwacji subkliniczne częstoskurcze przedsionkowe pojawiły się u dalszych pacjentów (24.5%). Podczas całego badania, częstoskurcze objawowe wystąpiły u 15.7% pacjentów z grupy 261 osób z subkliniczymi częstoskurczami przedsionkowymi zarejestrowanymi podczas pierwszych 3 miesięcy badania w porównaniu z 3% pacjentów, u których nie zaobserwowano częstoskurczów w tym samym okresie. Częstość występowania udaru określono na 1.69% na rok u osób z subklinicznymi częstoskurczami przed końcem 3 miesiące w porównaniu z 0.69% na rok u pacjentów bez częstoskurczów w tym okresie. Należy zwrócić uwagę, że chociaż narażenie na udar lub epizod zatorowy w populacji z subkliniczną arytmią wynosił 13%, to nie było dowodów na to, że istnieje podwyższone ryzyko tych zdarzeń powiązane z długością epizodów arytmii. Ryzyko udaru u obu grup pacjentów (z i bez arytmii przed 3 miesiącem) zestawiono z wynikami w skali CHADS2 i tak jak oczekiwano, ryzyko obecności subklicznej arytmii wiązało się z wyższym wynikiem punktowym w skali CHADS2.

Ta ważna publikacja potwierdza wysoką częstość subklinicznych częstoskurczów przedsionkowych- obserwowanych u 34.7% uczestników badania w czasie 2.5 roku- i dowodzi, że te bezobjawowe arytmie wiążą się silnie ze zwiększonym ryzykiem udarów i epizodów zakrzepowo- zatorowych.

Każdy rok przybliża nas do dokładnego zrozumienia złożonych zjawisk elektromechanicznych rządzących rytmem serca. Dokładne zrozumienie genezy problemu pozwoli nam sukcesywnie planować optymalną terapię, dobierać precyzyjniejsze narzędzia diagnostyczne i posługiwać się coraz sprawniej zdobytą wiedzą. Najbliższe lata przyniosą z pewnością liczne rozwiązania techniczne, które pozwolą nam lepiej leczyć pacjentów z arytmiami. Jednocześnie z ciekawością czekamy na wyniki badań populacyjnych przynoszących odpowiedzi na pytania o bezpieczeństwo dotychczasowego leczenia. Możemy więc spoglądać w przyszłość uczestnicząc w nieustannym postępie medycyny i oczekiwać na jego efekty.

Piśmiennictwo:

1.Marcus GM, Keung E, Scheinman MM, The Year in Review of Clinical Cardiac Electrophysiology. J Am Coll Cardiol 2013;61:772?82
2.Pappone C, Vicedomini G, Manguso F, et al. Risk of malignant arrhythmias in initially symptomatic patients with Wolff-Parkinson- White syndrome: results of a prospective long-term electrophysiological follow-up study. Circulation 2012;125:661? 8.
3.Kim JH, Malhotra R, Chiampas G, et al. Cardiac arrest during long-distance running races. N Engl J Med 2012;366:130?40.
4.Goldenberg I, Moss AJ. Long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2008;51:2291?300.
5.Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versu warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361: 1139?51.
6.Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883?91.
7.Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365: 981?92.
8.Poole JE, Johnson GW, Hellkamp AS, et al. Prognostic importance of defibrillator shocks in patients with heart failure. N Engl J Med 2008;359:1009 ?17.
9.Healey JS, Connolly SJ, Gold MR, et al. Subclinical atrial fibrillation and the risk of stroke. N Engl J Med 2012;366:120 ?9.