Współczesne metody leczenia przeciwkrzepliwego

Od tego czasu wiedza na temat tego schorzenia znacznie się poszerzyła, poznano jego fizjologię, opracowano różne modele postępowania terapeutycznego. Samo schorzenie również zmieniło swą specyfikę, niewątpliwie wpłynęła na to także zmiana trybu życia oraz znaczne jego wydłużenie.

Obecnie zakłada się różne strategie leczenia, w zależności od specyfiki migotania przedsionków, jego nasilenia ale przede wszystkim od podatności pacjenta na dany typ terapii czyli: zapobieganie wystąpieniu AF, przywracanie i utrzymanie rytmu zatokowego czy leczenie przeciwzakrzepowe. Ostatnie badanie AFFIRM wykazało wyższość leczenia antykoagulacyjnego nad strategią przywracania rytmu zatokowego w rokowaniu chorych.

Początki leczenia przeciwkrzepliwego

W obecnych czasach raczej nie zdarza się by pacjentowi z utrwalonym migotaniem przedsionków  i z podwyższonym ryzykiem zatorowości, nie wdrożyć prewencji zakrzepowo zatorowej w postaci leczenia przeciwkrzepliwego. Jednak wiedzę na ten temat dostarczyły dopiero duże badania przeprowadzone w latach 1989 ? 1992 i ich metaanaliza z 1994. Wykazano wówczas, że u chorych leczonych warfaryną, w porównaniu do osób z utrwalonym AF bez leczenia, ryzyko udaru mózgu jest niższe o 68%. Od tego czasu zaczęto zwracać uwagę na istotny wpływ leczenia przeciwzakrzepowego w zapobieganiu  powikłań zatorowych, wśród których najczęstszym i najbardziej niebezpiecznym jest udar niedokrwienny mózgu. Warfaryna pomimo jej pozytywnych właściwości, powodowała także wzrost ryzyka dużego krwawienia. W 1994r. badanie SADAF II wykazało 2,6 krotny wzrost ryzyka poważnych krwotoków u osób w wieku >75r.ż w porównaniu z grupą osób młodszych, przy czym dążono do INR w granicach 2,0-4,5. Większość powikłań krwotocznych miało miejsce przy INR  > 3. W badaniu Coplanda, INR utrzymywano w granicy 2 - 3 nie wykazano istotnych zależności między powikłaniami krwotocznymi, a wiekiem. W innych badaniach dochodzono czy obniżenie zakresu terapeutycznego INR poniżej 2,5 wpłynie na zmniejszenie ryzyka krwawienia, nie podnosząc jednocześnie występowania powikłań zatorowych. Wyniki tych badań wykazały jednak, że bezpieczny zakres terapeutyczny zawiera się w granicy między 2,0 ? 3,0 a ryzyko powikłań krwotocznych ma mniejsze znaczenie w porównaniu z korzyściami płynącymi ze stosowania warfaryny.

Na przestrzeni kolejnych lat okazało się, że utrzymanie wskaźnika INR w granicach terapeutycznych, nastręcza różnego typu trudności, gdyż na działanie warfaryny lub innego antagonisty witaminy K, mają wpływ: uwarunkowania genetyczne,  inne leki stosowane przez chorego, jak również produkty przez niego spożywane. Dodatkowo po przekroczeniu INR powyżej 4,0, szczególnie u osób starszych,  istotnie wzrasta ryzyko krwawienia, konieczna więc jest stała kontrola krzepliwości i modyfikowanie leczenia. Istnieje także grupa osób, które mają przeciwwskazania do stosowania warfaryny. W odpowiedzi na te problemy, przeprowadzono badanie ACTIV-A, w przebiegu którego porównywano skuteczność działania samego kwasu acetylosalicylowego ( ASA), z łączonym leczeniem ASA z Klopidogrelem. Okazało się, że podwójne leczenie przeciwpłytkowe ma wyższą skuteczność niż leczenie samym kwasem acetylosalicylowym. Ponadto terapia ta była łatwiejsza w stosowaniu i wygodniejsza dla samego pacjenta. Postanowiono więc porównać jej skuteczność, ze skutecznością leczenia warfaryną. Odpowiedź przyniosło badanie ACTIVE-W, w którym zestawiono działanie obu typów terapii. Wykazało ono znacznie lepsze działanie warfaryny w prewencji udaru mózgu i innych epizodów zatorowości.

Przed włączeniem na stałe leków przeciw krzepliwych, należy ocenić zagrożenia wynikające z samego leczenia, głównie dotyczy to osób chorych z grup niskiego i średniego ryzyka zatorowości. Pomocne w tego typu działaniach stają się skale ryzyka takie jak popularna CHADS2. W zależności od liczby punktów przyjmuje się konkretny typ leczenia. Najważniejszymi czynnikami ryzyka są wiek pacjenta powyżej 75rż a także przebyty udar mózgu, TIA lub incydent zakrzepowo zatorowy

Co nowego w leczeniu przeciwkrzepliwym u chorych na AF

W ostatnim czasie rozpoczęto badania nad nowym typem leków przeciwkrzepliwych, które z racji łatwości w stosowaniu i przy skuteczności działania porównywalnej z warfaryną, mogą w niedalekiej przyszłości ją zastąpić. Leki te w odróżnieniu od agonistów witaminy K działają poprzez blokowanie czynnika krzepnięcia XA. Mechanizm ten nie zmienia wartości wskaźnika INR, dzięki czemu nie jest konieczne ciągłe jego monitorowanie. Do nowej grupy należą leki apixaban, rivaraxoban  i dobigartan.

Według najnowszych badań opublikowanych na łamach The New England Journal of Medicine  w artykule  Ch. B. Ggranger i wsp ?Apixaban versus Warfarin In Patients with Atrial Fibrillation? dokonuje się przełom w leczeniu przeciwzakrzepowym. Odkryto, że apixaban może skutecznie zastąpić warfaryne u przyjmujących ją pacjentów z utrwalonym AF. W opublikowanym randomizowanym eksperymencie z podwójną ślepą próbą, wzięło udział 18201 pacjentów z utrwalonym migotaniem przedsionków obciążonych co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka. Porównywane były wyniki leczenia pacjentów z INR 2,0-3,0 przyjmujących warfarynę z chorymi leczonymi apixibanem w dawce 5mg 2razy dziennie. Eksperyment trwał przez 1,8 roku, jego wyniki wykazały, że w grupie przyjmującej apixaban w porównaniu z grupą leczoną warfaryną nastąpiła redukcja:

- udaru mózgu lub zatorowości systemowej o 21%

- epizodów dużego krwawienia o 31%

- przypadków śmierci o 11%
 
The New England Journal of Medicine  w artykule  M. R. Patel i wsp. ?Rivaraxoban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrilation? opublikował wyniki eksperymentu porównującego działanie rivaroxabanu, w prewencji powikłań zatorowo-zakrzepowych, z warfaryną. Randomizowane badanie z podwójną ślepą próbą przeprowadzono na grupie 14264 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, narażonych na zwiększone ryzyko udaru. Wyniki eksperymentu wskazują iż rivaroxaban ma porównywalne właściwości prewencji udaru mózgu lub zatorowości systemowej co warfaryna. Powikłania pod postacią krwotoków i dużego krwawienia występują z podobną częstotliwością w obu porównywanych grupach, natomiast u pacjentów stosujących rivaroxaban przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zdarzały się częściej.
 
W Circulation pojawił się artykuł D. Poli i wsp. ? Bleeding Risk In Very Old Patients on Vitamin K Antagonist Treatment Results of a Prospective Collaborative Study on Eldery Patients Followed by Italian Centres for Anticoagulation? traktujący o ryzyku krwawienia u pacjentów w wieku 80-102 lata,  przyjmujących agonistów witaminy K, w celu zapobiegnięcia udarowi w przebiegu AF, a także jako wtórna prewencja u chorych po żylnej chorobie zakrzepowo zatorowej (VTE). Obserwację przeprowadzono na 9603 pacjentach. Jak pokazały badania, w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia przeciwkrzepliwego, u chorych > 85r.ż., występuje wysokie zagrożenie krwotokiem. Kolejną prawidłowość na którą zwrócili uwagę autorzy była zależność niewydolności nerek ze wzrostem liczby krwawień. Co ciekawe niewydolność nerek z klirensem kreatyniny < 30ml/min zaobserwowano u ponad 12% badanych, a więcej niż połowa chorych miała klirens < 50ml/min. Tendencja do zwiększania się liczby chorych z niewydolnością nerek u coraz szybciej starszego się społeczeństwa, może w przyszłości powodować liczne problemy w leczeniu przeciwzakrzepowym i zwiększone ryzyko krwawienia. Niebezpieczeństwo powikłań krwotocznych związane jest także, z jego wcześniejszymi epizodami jak również z występowaniem chorób nowotworowych. W podsumowaniu artykułu autorzy konkludują iż u pacjentów w zaawansowanym wieku powikłań krwotocznych było stosunkowo niewiele, sugerując, że wiek nie jest sam w sobie przeciwwskazaniem do leczenia agonistami witaminy K. Jednak z uwagi na liczne obciążenia tej grupy chorych, należy szczególnie  uważnie prowadzić leczenie przeciwzakrzepowe.

Na stronie www.nejm.org opublikowano ciekawy poglądowy artykuł J. L. Mega ?A New for Anticoagulation In Atrial Fibrillation? Autorzy przedstawiają w nim krótką charakterystykę porównawczą nowych leków przeciw zakrzepowych, z grupy inhibitorów czynnika krzepnięcia Xa, takich jak apixaban, dabigartan i rivaroxaban, na podstawie nowych badań (RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE) publikowanych w The New England Journal of Medicine. Dowiedziono, iż u chorych z AF, nowe leki w znacznym stopniu, porównywalnym z warfaryną, redukują ryzyko udaru krwotocznego mózgu. Wykazano również, że ryzyko krwawień utrzymuje się na podobnym poziomie wśród wszystkich badanych leków włącznie z warfaryną. Z pośród trzech wymienionych nowych medykamentów tylko dabigatran w dawce 150mg wyróżnia się taką samą charakterystyką redukcji udaru niedokrwiennego co warfaryna. Wyniki badania wykazały również, że apixaban, w znaczący sposób obniża ryzyko śmierci w porównaniu z warfaryną. Rivoraxaban i dobigatran wg badań RE-LY i ROCKET AF redukują ryzyko zgonu w stopniu porównywalnym do warfaryny.

Podsumowując

Obecnie najczęściej występującą arytmią jest migotanie przedsionków w populacji ogólnej wynosi ok. 1%, natomiast u pacjentów powyżej 80 rż oscyluje w granicach 10%. Z racji wieku, wiele z tych osób posiada dodatkowe obciążenia takie jak przebyty zawał, implantacja zastawki czy stymulatora, jak również wiele innych chorób wymagających różnego typu terapii, w tym leczenia przeciwkrzepliwego. Wiąże się z tym oczywiście zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych. Aktualnie leczenie agonistami witaminy K są najskuteczniejszymi i najbezpieczniejszymi lekami na rynku. Stosowanie ich wymaga jednak dużo zaangażowania zarówno ze strony pacjenta jak i lekarza. Pamiętając o tym należy więc zwrócić szczególną uwagę na konieczność edukowania chorego na temat ich stosowania jak i na przestrzeganiu najnowszych wytycznych leczenia przeciwkrzepliwego. Nowe leki i metody leczenia nadal są w fazie prób, jednak jak widać po najnowszych wynikach badań, w niedalekiej przyszłości przynieść mogą bezpieczniejszą i łatwiejszą w zastosowaniu terapię.

 Piśmiennictwo

Ch.B.Granger, J.H.Alexander, J.J.V. McMurray i wsp Apixaban versus Warfarin In Patients with Atrial Fibrillation. The New England Journal of Medicine. 2011; 365:981-991.

M.R. Patel, K.W. Mahaffey, J.Garg Rivaraxoban i wsp. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrilation. The New England Journal of Medicine. 2011;365:883-890.

D.Poli, E. Antonucci, S.Tesla i wsp Bleeding Risk In Very Old Patients on Vitamin K Antagonist Treatment Results of a Prospective Collaborative Study on Eldery Patients Followed by Italian Centres for Anticoagulation. Circulation. 2011;124:824-829.

J.L. Mega A New for Anticoagulation In Atrial Fibrillation. www.nejm.org. 2011.

A.J. Camm, P. Kirchhof, G.Y.H. Lip i wsp. Wytyczne dotyczące postępowania u chorych z migotaniem przedsionków. Grupa Robocza Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) do spraw postępowania u chorych z migotaniem przedsionków. Opracowane przy szczególnym udziale EHRA (European Heart Rhythm Association). Zaakceptowane przez EACTS (European Association for Cardio-Thoracic Surgery) Kardiologia Polska. 2010; 68 (supl. VII).

K.Rewiuk, T. Grodzicki Migotanie przedsionków jako problem ludzi starszych. Kardiologia Polska. 2009;67 (9):150-155.

J.Stępińska Profilaktyka udaru mózgu u chorych z migotaniem przedsionków. Kardiologia Polska. 2009;67 (9):176-181.